2009年2月28日，阿斯利康中国乳腺癌高峰论坛在广州隆重举行。来自国内外的450位乳腺癌领域的高层专家出席了会议，并通过对临床研究数据的详细解读，广泛而深入地讨论了内分泌治疗中的若干重要课题。现选取会议部分精彩内容，以飨读者。

绝经后HR阳性早期乳腺癌患者AI治疗的选择

德国基尔大学妇科临床中心主任沃尔特·约纳特（Walter Jonat）教授是ATAC和ZEBRA等重要内分泌治疗临床研究的主要研究者之一。他首先就绝经后患者辅助内分泌治疗领域中的四个重大问题作了精彩演讲。众所周知，他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗史上具有里程碑意义，该药用于激素受体（HR）阳性的早期乳腺癌患者可大幅度降低复发风险，曾经是乳腺癌内分泌治疗的标准方案。芳香化酶抑制剂（AI）的崛起改变了内分泌治疗的格局，相关临床应用问题随之产生。Jonat教授结合现有临床研究数据，对这些问题进行了清晰的解答：

    AI能否取代他莫昔芬成为内分泌起始治疗的新标准？

2008年圣安东尼奥会议（SABCS）上，英厄尔（J.Ingle）等发表的荟萃分析结果显示，起始应用AI进行辅助内分泌治疗具有优势。该荟萃分析汇总了ATAC研究和BIG 1-98研究的数据后证实，以AI起始应用进行5年治疗，可较他莫昔芬显著降低复发风险23%，治疗开始后5年和8年的绝对复发风险分别降低2.9%和3.9%。对复发特征的分析显示，AI对孤立性局部复发和对侧乳腺癌复发风险的降低幅度最大；AI治疗在各时间阶段的复发风险均低于他莫昔芬，其中尤以治疗第1年的复发风险降幅最为显著（风险降低33%），提示起始应用AI治疗有助于降低术后早期的较高复发风险。荟萃分析结果还显示，AI与他莫昔芬在治疗中以及治疗后整体的乳腺癌死亡、无复发死亡和全因死亡均无显著性差异，这也证实AI总体上并无特异的安全性问题。

这项荟萃分析结果再次印证了术后起始应用AI治疗的优势，因此AI可以取代他莫昔芬成为术后起始辅助内分泌治疗的新标准。

不同AI带来的获益是否相同？

阿那曲唑（瑞宁得）、来曲唑和依西美坦这三种AI进行起始治疗的疗效已分别在ATAC、BIG 1-98和TEAM研究中得到了验证。BIG 1-98和TEAM研究最新公布数据的随访期分别为76和33个月，而ATAC研究已经公布

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了100个月随访的数据，为阿那曲唑提供了更充分的循证医学证据支持。

纵观上述三项临床研究中主要研究终点无病生存（DFS）数据，在意向性治疗（ITT）人群和激素受体阳性者中，ATAC研究100个月随访结果均显示阿那曲唑显著带来了DFS获益[危险比（HR）分别为0.90和0.85，均为P<0.05]；而TEAM研究并未显示依西美坦2.75年治疗后的获益具有统计学显著性（P=0.12），在排除未接受治疗的患者数据之后才显示有统计学意义的获益。至远处复发时间（TTDR）方面，BIG 1-98研究显示来曲唑的相对获益及其显著性随着时间的推移有减弱的趋势，而ATAC研究中阿那曲唑组的TTDR获益程度在68个月和100个月时保持一致，且统计学显著性持续增强，表明阿那曲唑带来的获益更为持久（图1）。此外，ATAC研究证实阿那曲唑可较他莫昔芬显著降低对侧乳腺癌发生率，而BIG 1-98和TEAM研究并未报道这方面的数据。

 

图1 ATAC 与BIG 1-98 中TTDR 获益的变化趋势

从安全性数据看，BIG 1-98研究随访51个月时，发生严重不良反应以及因不良反应停止治疗的患者比例均高于他莫昔芬组；其76个月随访结果公布时并未包含安全性数据。而ATAC研究中，治疗阶段中阿那曲唑组仅骨折发生率高于他莫昔芬，在治疗结束后，阿那曲唑组的骨折风险迅速下降至与他莫昔芬组无差异。随访100个月的数据显示，阿那曲唑组严重不良反应发生率以及因不良反应停药率均显著低于他莫昔芬。

因此，ATAC研究不仅体现了阿那曲唑相对于他莫昔芬的优势，也显示阿那曲唑相对他莫昔芬可带来持久、稳定的获益，这种后续效应目前看来也较其他AI更为确切。此外，ATAC研究也通过较长的随访期证实阿那曲唑具有更为可靠的安全性。

AI起始治疗与序贯治疗哪个策略更佳？

除AI起始治疗外，尚有序贯治疗（他莫昔芬治疗2～3年后换用AI，或AI治疗2～3年后换用他莫昔芬）可供选择。ATAC研究已经证实，起始应用阿那曲唑治疗可带来稳定的临床获益，并可持续至治疗结束后数年，获得显著的后续效应。BIG 1-98研究最新公布的结果显示，两种序贯方案并未较AI起始治疗显示出确切优势。

因此，起始应用AI治疗有理由成为辅助内分泌治疗的标准。

已经使用他莫昔芬治疗的患者如何取得更大获益？

对于已经使用他莫昔芬作起始治疗的患者而言，换用AI可以带来更大程度的临床获益。

J.Ingle等的荟萃分析结果显示，对于他莫昔芬起始治疗2～3年的患者，改用AI可将3年和6年后的绝对复发风险显著降低3.1%和3.5%，并可显著降低乳腺癌死亡和全因死亡风险。

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2008年在SABCS上发表的ABCSG 8研究证实了2～3年他莫昔芬治疗后换用阿那曲唑的优势，显示换用阿那曲唑可显著改善无复发生存（RFS）和总生存（OS），这也是迄今唯一证实在ITT人群中换用AI可改善RFS和OS的临床研究。

以上结果均卵巢功能达到绝经后水平，使得绝经前患者同样有可能从AI治疗中获益。ABCSG 12研究已初步表明，LHRHa加用AI的疗效至少与加用他莫昔芬相当。

总之，LHRHa治疗地位从替代卵巢去势逐步发展至部分替代化疗；LHRHa+AI模式的价值将在多项临床中得到验证，其潜力也日益受到治疗指南的重视。

全方位聚焦

乳腺癌内分泌治疗

在本次阿斯利康中国乳腺癌高峰论坛上，国内学者从各个视角对乳腺癌的治疗现状和发展方向进行了全方位探讨。

中国乳腺癌内分泌治疗直面挑战

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授结合该院的治疗经验，对我国乳腺癌内分泌治疗面临的挑战进行了深入思考。

邵教授介绍，中国乳腺癌具有发病率较低、发病年龄较小、疾病分期较晚、患者乳房较小等特点。其中，发病年龄小是预后的不良影响因素。该院1990-2004年数据显示，年龄≤40岁者无论是无复发生存（RFS）还是总生存（OS）均比＞40岁者差。

内分泌治疗对年轻乳腺癌患者至关重要。该院资料表明，在≤40岁年龄层患者中，接受内分泌治疗者RFS显著优于无内分泌治疗者（P=0.022），化疗后序贯内分泌治疗的RFS与单纯化疗相比也有提高趋势（P=0.052）。但应该看到，年龄问题使中国乳腺癌治疗颇为棘手。由于发病年龄较小，影响了内分泌治疗依从性。该院资料显示，年龄≤40岁患者的内分泌治疗比例低于年龄＞40岁者（21.27%对33.73% P＜0.001）。要解决这一问题，有待进一步开展临床试验探索治疗新策略。

关注阿那曲唑辅助治疗延续效应

延续效应是指停止药物治疗后，乳腺癌复发风险仍持续下降。复旦大学附属肿瘤医院陆劲松教授指出，阿那曲唑用于乳腺癌辅助治疗，无论用换药治疗、强化治疗还是起始治疗策略，均有充分的研究数据证实其具有较强的延续效应。

ABCSG 6a试验表明，在他莫昔芬辅助治疗5年后续以3年阿那曲唑治疗（强化治疗），与无延续治疗相比，72个月时复发（HR=0.62，P=0.031）及远处转移（HR=0.53，P=0.034）风险差异仍呈扩大趋势。ABCSG 8研究最新结果表明，他莫昔芬2年序贯阿那曲唑3年（换药治疗）治疗的OS显著优于他莫昔芬5年起始治疗（HR=0.768，P=0.025）。

ATAC试验100个月随访数据显示，阿那曲唑起始治疗与他莫西芬起始治疗相比具有更显著的延续效应（HR=0.75，P=0.01）。在激素受体（HR）阳性人群中，阿那曲唑组降低肿瘤复发风险的绝对优势由5年时的2.8%升高到9年时的4.8%，降低远处复发风险的绝对优势由1.3%扩大到2.4%，预防对侧乳腺癌发生的优势也由0.8%增长到1.7%。阿那曲唑治疗终止后，在患者仍然能持续获益的同时，不良反应（骨折）

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发生率则持续下降。

陆教授认为，由于乳腺癌患者预计生存期较长，因此抗肿瘤治疗药物产生的延续效应值得关注，是治疗方案选择的重要参考因素。

晚期乳腺癌内分泌治疗进展

中山大学附属肿瘤医院刘冬耕教授在其报告中说，晚期乳腺癌的内分泌治疗进展目前以氟维司群等药物为主。

氟维司群具有一个类似于雌二醇的类固醇结构，不同的是在7-a位上存在长侧链，使其具有雌激素拮抗功能，免疫组化实验显示其对雌激素受体（ER）的抑制作用显著强于他莫昔芬。

在晚期乳腺癌患者中，氟维司群的疗效已获肯定。EFECT研究表明，对于非类固醇AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，氟维司群（负荷剂量）治疗可使近三分之一患者临床获益。氟维司群治疗的中位疗效持续时间（13.5个月对9.8）、中位临床获益持续时间（9.3个月对8.3个月）均长于依西美坦治疗。

专家讨论

绝经后乳腺癌内分泌治疗最佳策略

在绝经后乳腺癌内分泌治疗最佳策略专家讨论会上，由江泽飞教授主持，沈镇宙、邵志敏、杨名添、张斌、徐兵河、沈坤炜、王永胜、刘冬耕、张瑾、张清媛、胡夕春、陆劲松、廖宁、陈佳艺、吴炅教授等围绕数个热点话题进行了充分讨论，使与会者对芳香化酶抑制剂（AI）在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中的价值有了更深入的认识。

 

图2 ATAC：瑞宁得能避免术后1~3年复发高峰

绝经后HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗中的选择，根据现有临床数据您会首先考虑：

①AI; ② 他莫昔芬

ATAC研究100个月随访结果显示，起始应用阿那曲唑治疗5年优于他莫昔芬起始治疗5年，而且治疗完成后还有更好的延续效应。BIG 1-98试验同样证实了来曲唑较他莫昔芬有无病生存（DFS）的优势。TEAM研究2.75年中位随访结果表明依西美坦起始治疗使DFS事件风险降低11%（HR=0.89，P=0.12）。另外，2008年圣安东尼奥乳腺癌会议公布的荟萃分析结果显示：与他莫昔芬起始治疗相比，AI起始治疗无论是任何复发（HR=0.77）、孤立性局部复发（HR=0.70）、孤立性对侧复发（HR=0.59）、远处复发（HR=0.84）还是任何远处复发（HR=0.82）风险均显著降低。根据这些研究数据，专家们都认同首先考虑选择AI进行起始治疗，而且对高危、低危患者都可考虑选择AI治疗。

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以下关于AI 在绝经后ER阳性的早期乳腺癌患者辅助治疗中的选择，您常用哪种方案?

①起始他莫昔芬，序贯AI; ②起始AI，并连续治疗5年; ③起始AI，并连续治疗10年

BIG 1-98试验76个月随访结果令人意外： AI起始治疗与AI序贯他莫昔芬治疗、他莫昔芬序贯AI治疗的DFS无差异。对此，有专家指出乳腺癌复发高峰出现在术后1～3年，ATAC试验已经证实阿那曲唑起始治疗可避免此复发高峰（图2）。因此，多数专家明确表示认可AI起始治疗的优势。

至于应用AI进行辅助治疗需要多长时间，现有证据表明，AI起始治疗并连续治疗5年患者可获益，5年后继续使用目前尚缺乏相关证据。但是，有临床试验数据表明，AI治疗时间延长，可能会进一步提高疗效。

对于既往已接受他莫昔芬起始治疗 2年的患者，您认为下一步治疗应该选：

①换用 AI治疗直至 5年； ②换用 5年 AI； ③只要不复发可以耐受, 终身使用 AI

在此问题之前，专家组先讨论了这些患者应该继续接受他莫昔芬治疗直至5年，还是立即换用AI治疗。

现有的大量换药临床试验，特别是去年年底公布的ABCSG8试验均已证实，换用AI后，患者无论是DFS还是OS均能得到显著获益，因此他莫昔芬治疗2年后应该换用AI继续治疗。

换用AI后治疗需要持续多长时间？专家组认为在临床实践中应根据患者具体情况而定，基本赞同换用AI治疗直至满5年，也可以选择换用AI治疗5年，但终身应用AI尚无证据支持。

您在临床实践中用 AI 作为辅助内分泌治疗时，对于不同AI的选择, 主要考虑的最重要的因素：

①文献报道的不良反应； ②医疗报销的限制； ③平时的习惯

对于文献报告的不良反应该如何解读？例如，ATAC试验中，阿那曲唑组骨折发生率为11%，而BIG 1-98试验中来曲唑组骨折发生率为8.6%，是否说明来曲唑安全性高于阿那曲唑？

对此，有专家指出，对两项研究数据进行简单比较无法得出结论。应该看到，两项研究中他莫昔芬组的骨折发生率也不相同（分别为7.7%和5.8%），只能说明两项研究患者入组时基线情况不同。ATAC试验开展较早，当时对骨丢失的认识还不足，很多患者本身已经存在骨量减少，可能导致阿那曲唑组出现了更多的骨折事件。

江泽飞教授总结

对于绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗，AI起始治疗是首选。如果是正在使用他莫昔芬的绝经后患者，可以换用AI治疗。对换用AI后治疗时间仍难下定论，但治疗直至满5年是基本原则，继续延长治疗时间有可能获益，对终身使用则存在争议。比较序贯和起始治疗的临床研究，其意义在于提示：对绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，无论何时选AI，都会比他莫昔芬获益更大。